全球17年來首個阿爾茨海默病新藥獲“有條件批準(zhǔn)”引發(fā)爭議——

三問原創(chuàng)新藥“九期一”

2019年11月份，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)“九期一”作為治療阿爾茨海默病的國家I類新藥上市后，有輿論發(fā)出質(zhì)疑，引起社會普遍關(guān)注。在全球各大制藥公司投入數(shù)千億美元研發(fā)均告失敗、全世界17年來無新藥獲批的背景下，國家藥監(jiān)局為何要“有條件批準(zhǔn)”?該藥作用機(jī)制是否“靠譜”?臨床時間是否太短?記者就相關(guān)問題采訪了“九期一”研究團(tuán)隊(duì)及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?mdash;—

2019年11月份，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)“九期一(甘露特鈉膠囊，代號：GV-971)”作為國家I類新藥上市后，有輿論質(zhì)疑研究論文涉嫌造假、試驗(yàn)期過短、藥物作用機(jī)理闡釋不明等，引起社會普遍關(guān)注。

近日，經(jīng)濟(jì)日報(bào)記者就相關(guān)問題采訪了該藥發(fā)明人、中科院上海藥物所副所長耿美玉等研究團(tuán)隊(duì)及相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜摇?/p>

何為“有條件批準(zhǔn)”

“九期一”用于治療阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。數(shù)據(jù)顯示，全球每3秒鐘就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生，全球目前至少有5000萬癡呆患者，預(yù)計(jì)2050年這個數(shù)字將達(dá)到1.52億，其中60%至70%為阿爾茨海默病患者。

然而，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病100多年來，全球用于臨床治療的藥物只有5款，分別是他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、氫溴酸加蘭他敏、美金剛。過去20多年，全球各大制藥公司相繼投入數(shù)千億美元研發(fā)藥物，但均以失敗告終。

在此背景下，“九期一”橫空出世。這款被視為中國科學(xué)家原創(chuàng)、中國企業(yè)投入、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物，是自2003年以來全球第一個被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新藥。

“治療阿爾茨海默病是世界醫(yī)學(xué)難題，中國能在全世界17年來無新藥獲批的背景下取得這樣的原創(chuàng)性成果，非常難能可貴。”中華醫(yī)學(xué)會副會長、中國工程院院士楊寶峰說。

不過，爭議也一同而來。其中一個爭議焦點(diǎn)即國家藥品監(jiān)督管理局的“有條件批準(zhǔn)”。

“之所以‘有條件批準(zhǔn)’，是由于當(dāng)初向國家藥監(jiān)局遞交所有臨床資料時，其中一份大鼠104周致癌毒性試驗(yàn)報(bào)告沒交上。這是國家新藥審批申報(bào)過程中必須要有的程序。”耿美玉說，當(dāng)時整個試驗(yàn)已經(jīng)完成，但還有一份大鼠致癌性報(bào)告未出來，國家藥監(jiān)局要求3個月內(nèi)把該報(bào)告再提交上去，否則就取消新藥證書資格。

“上個月也就是12月26日，我們已經(jīng)把試驗(yàn)報(bào)告提交了，該報(bào)告顯示‘九期一’沒有任何致癌風(fēng)險。”耿美玉稱。

作用機(jī)制是否“靠譜”

備受爭議的另一個焦點(diǎn)，是“九期一”的作用機(jī)制。有學(xué)者指出，耿美玉作為通訊作者的文章“號稱其發(fā)明的藥物GV-971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茨海默癥”，“不造假是不可能的”。

“科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往伴隨著質(zhì)疑。在科學(xué)證偽過程中，需要用更多臨床數(shù)據(jù)說話。”耿美玉說。

據(jù)了解，“九期一”是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是全球首個靶向腦—腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。其通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物異常增多，減少外周及中樞炎癥，從而改善認(rèn)知功能障礙。

“2015年，國際上關(guān)于腸道菌群和大腦疾病、腸道菌群和慢性復(fù)雜疾病的假說開始流行。我們將研究重點(diǎn)聚焦到‘九期一’是否可以通過腸道菌群發(fā)揮作用上。”耿美玉說，過去4年，團(tuán)隊(duì)50多人先后用2700多只老鼠做了23次試驗(yàn)。“我們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病不僅是大腦的神經(jīng)退行性疾病，更是腸道菌群失衡導(dǎo)致全身系統(tǒng)混亂的免疫系統(tǒng)性疾病。這最終導(dǎo)致了神經(jīng)炎癥和老年癡呆的發(fā)生。”耿美玉稱。

這也得到了國際阿爾茨海默病協(xié)會終生成就獎獲得者、美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心盧魯沃腦健康中心主任杰弗里·卡明斯的認(rèn)同。

杰弗里·卡明斯表示，“腸道菌群失調(diào)會加速阿爾茨海默病惡化，菌群失調(diào)和腦炎癥之間的關(guān)系在眾多神經(jīng)退性疾病，比如帕金森病、精神分裂癥、自閉癥、肌萎縮癥等方面都有相應(yīng)的作用。”神經(jīng)炎癥已成為治療阿爾茨海默病的一個主要靶點(diǎn)，一些項(xiàng)目正在研發(fā)減輕中樞炎癥的藥物。

臨床時間是否太短

“九期一”獲批后，有關(guān)三期臨床試驗(yàn)時長太短的質(zhì)疑也較多。有學(xué)者認(rèn)為，“36周太短了，可能需要服用藥物兩年(104周)以得到更明確的效果”。

對此，“九期一”中國三期臨床主要牽頭研究者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心教授肖世富解釋，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度和發(fā)展階段，治療阿爾茨海默病的臨床研究分為對癥治療研究和阻止或延緩病程進(jìn)展的研究，每一類研究都有相應(yīng)的試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

“所有藥物研發(fā)都是先對癥研究，根據(jù)中國新藥審批原則，對于輕中度阿爾茨海默病，臨床二期研究時間至少3個月，臨床三期至少6個月。我們的二期研究做了6個月，三期做了9個月，完全超過了新藥審批要求。”肖世富說，認(rèn)為“九期一”試驗(yàn)時長不夠，是因?yàn)橛腥藢⑵鋵Ρ攘肆硪活愌芯浚?ldquo;九期一”目前則屬于對癥治療研究。

“有些藥企臨床試驗(yàn)3個月或6個月的時候，療效很微弱，需要將時間拉長到1年甚至兩三年。‘九期一’不需要那么長時間。”肖世富稱。

據(jù)介紹，“九期一”進(jìn)入臨床試驗(yàn)以來，先后有1199例中國受試者分別參加了一、二、三期臨床試驗(yàn)研究。其中，三期臨床試驗(yàn)由北京協(xié)和醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心牽頭組織的全國34家三級甲等醫(yī)院開展，共完成了818例受試者的服藥觀察。該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個長達(dá)9個月的純安慰劑對照研究。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，“九期一”有效率為78%，可以持續(xù)、明顯改善患者認(rèn)知功能，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

“臨床觀察，GV-971可以改善輕度阿爾茨海默病的認(rèn)知損害，并可能延緩疾病進(jìn)程。”“九期一”中國三期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)醫(yī)學(xué)科教授張振馨說，不過由于“天花板效應(yīng)”，觀察時間不足，加上測量表對輕度患者不夠敏感，可能導(dǎo)致GV-971對輕度阿爾茨海默病的療效顯得不如中重度阿爾茨海默病。

“目前沒有足夠證據(jù)證明GV-971能根治阿爾茨海默病，有待延長給藥時間，調(diào)整劑量，進(jìn)行標(biāo)志物的研究，證實(shí)延緩疾病進(jìn)程。”張振馨表示。

上海綠谷制藥有限公司宣布，未來擬投入30億美元，支持“九期一”上市后真實(shí)世界研究、國際多中心三期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥和機(jī)制深入研究等，以進(jìn)一步驗(yàn)證“九期一”臨床價值。

標(biāo)簽： 九期一獲有條件批準(zhǔn)