疫苗研發(fā)正從多條技術(shù)路線同時推進

專家：最大限度縮短流程，相信不會成為“馬后炮”

科技戰(zhàn)疫進行時

17年前，突如其來的SARS病毒與才歸國的國藥中生集團總裁、黨委書記楊曉明打了一場“遭遇戰(zhàn)”。作為疫苗“老兵”，他深知條件、平臺不足是當時的科研國情，疫苗研發(fā)時間長、以10年計、是“遠水”。

17年后，迎戰(zhàn)新冠病毒，他說，過去十幾年的國家科技支撐，讓中國的疫苗研發(fā)技術(shù)、平臺、體系逐漸和國際接軌，疫苗從研發(fā)到生產(chǎn)是個長鏈條，我國的制度優(yōu)勢將凝結(jié)各方力量，在安全、有效的前提下，最大限度縮短流程。

有數(shù)據(jù)顯示，迎戰(zhàn)SARS，從公布病毒的基因組到研發(fā)出可用于人體試驗的疫苗，人類用時約20個月;迎戰(zhàn)寨卡病毒這一過程用了6個月;而現(xiàn)在，這個時間或許將更短。

“疫苗是接種進健康人的身體里，每一支疫苗都必須經(jīng)歷科學、嚴謹、規(guī)范的研發(fā);疫情當前，研發(fā)又要與病毒拼速度。”楊曉明打了個形象的比喻，新冠病毒疫苗的研發(fā)就如同“高速走鋼絲”，既要爭分奪秒又要以人民的健康安全為準繩，絲毫不逾越。

1月22日，科技部“新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應對”第一批應急攻關(guān)項目啟動，快速疫苗研發(fā)是重要研發(fā)任務之一。國家成立了科技攻關(guān)組，發(fā)揮全國一盤棋的體制優(yōu)勢，各種資源綜合利用，研發(fā)、監(jiān)管、臨床、生產(chǎn)同步行動，夜以繼日，全力以赴，以最快的時間早日研發(fā)出新冠病毒疫苗。

多項技術(shù)路線同時著力疫苗研發(fā)

為了提高針對新型冠狀病毒疫苗研發(fā)生產(chǎn)的成功率，中國生物技術(shù)發(fā)展中心副主任孫燕榮在2月4日國家衛(wèi)健委新聞發(fā)布會上表示，我國科技界正在并行推進多個技術(shù)進行疫苗研究，以便能夠早日實現(xiàn)疫苗研發(fā)的成功。

“傳統(tǒng)的方法是滅活疫苗。”楊曉明說，“現(xiàn)在還有多個新的技術(shù)路線，比如亞單位疫苗、病毒載體疫苗，DNA疫苗或mRNA疫苗等。”

傳統(tǒng)的滅活疫苗工藝“原汁原味”，是用被殺滅的病毒刺激健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生出針對新冠病毒的抗體，達到預防疾病目的。

“滅活疫苗是將新冠病毒培養(yǎng)后，進行滅活和純化制備成疫苗。滅活疫苗可由整個病毒組成，也可由其裂解片段組成。”楊曉明表示，在面對新發(fā)傳染病時，滅活疫苗研發(fā)的工藝路線比較成熟，各個質(zhì)量控制點和評價方法明確，規(guī)模化生產(chǎn)工藝對接容易。

重組蛋白疫苗則更像是用病毒的“人造蠟像(一部分)”，誘導人體產(chǎn)生免疫反應。

重組蛋白疫苗是將新冠病毒的部分功能基因在細胞或微生物中大量表達，經(jīng)過純化后制備的疫苗。中國科學院微生物研究所研究員嚴景華所在團隊負責重組蛋白亞單位疫苗研究，她此前對媒體表示：“團隊以前做過MERS(中東呼吸綜合征)疫苗，效果很好，現(xiàn)在是按照這個模式來進行新冠病毒疫苗的研究。我們正在以小時為單位向前推進，爭分奪秒。”

mRNA疫苗把蛋白合成的部分交給人體，效率更高，是用病毒的“人造蠟像”的“設計圖紙”形成免疫記憶。

“mRNA疫苗是指在體外合成病毒的相關(guān)序列mRNA，將mRNA傳遞到人體細胞內(nèi)形成免疫。”上海斯微負責人李航文表示，mRNA疫苗的生產(chǎn)無需依賴細胞擴增的過程，生產(chǎn)更容易放大。而且先期合成快，一旦在活體動物中驗證能夠產(chǎn)生有效抗原將很快向下推進。

另一種被稱為病毒載體疫苗的技術(shù)，它讓“從良”的病毒形成免疫記憶。通過在體外改造病毒，在細胞內(nèi)大量擴增、純化后制備的病毒載體疫苗，是把病毒進行了“移花接木”的改造，使其“從良”，然后在健康人體內(nèi)形成免疫記憶。項目負責人、中國工程院院士、軍事醫(yī)學研究院研究員陳薇說得形象：在“學習”病毒的前提下，對病毒進行“手術(shù)”，用移花接木的方法，改造出一個我們需要的載體病毒，并注入人體產(chǎn)生免疫。

綜上所述，幾種技術(shù)路線，無論是“原汁原味”(滅活疫苗)，還是“蠟像”(重組蛋白疫苗)，還是“圖紙”(mRNA疫苗)，再或者用“從良”病毒(病毒載體疫苗)，都是為了向健康的人體引入一種無害或者有輕度影響的物質(zhì)，讓身體形成免疫記憶，再遇到病毒時，激發(fā)免疫系統(tǒng)作戰(zhàn)取勝。

多條賽道給出時間表，離全民防疫越來越近

2月1日，科技部啟動的“新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應對”中關(guān)于疫苗研發(fā)的應急攻關(guān)項目經(jīng)過前期摸底和申報，正式開啟。每個技術(shù)路線都由多個單位形成合力，從企業(yè)到科研院所再到高等級生物安全實驗室等全面開啟夜以繼日的研發(fā)工作。

“2月6日，我們已經(jīng)完成了第一批試驗用mRNA疫苗的生產(chǎn)，產(chǎn)品自檢合格，包裝mRNA的納米顆粒非常均一，達到相關(guān)標準，也經(jīng)過了相應的檢定。”軍事科學院軍事醫(yī)學研究院項目負責人介紹，2月7日，mRNA疫苗接種到試驗小鼠身上，開始免疫原性評價。這部分檢測mRNA疫苗作為“圖紙”進入正常小鼠體內(nèi)之后，機體有沒有根據(jù)“圖紙”合成出特定的蛋白質(zhì)，起到抗原的作用。如果抗原和新冠病毒抗原相似，那么才會形成新冠病毒的免疫記憶。

2月11日，相關(guān)單位啟動了在動物模型上的攻毒試驗，看接種了這種疫苗的小鼠是否會在新冠病毒攻擊后仍能健康，并與未接種疫苗的小鼠進行對比。

項目相關(guān)負責人表示，目前mRNA的研發(fā)進程已經(jīng)遠超預期，展示了快速應答能力，未來還需要更多的動物實驗，一個月之內(nèi)可以基本明確不同的mRNA疫苗哪種保護力最佳。初步計劃4月將進入安全評價階段，通過后進入臨床試驗階段。

在審評審批方面需要協(xié)調(diào)多部門前期進入，加速推進;生產(chǎn)方面，目前滿足疫苗生產(chǎn)要求的生產(chǎn)規(guī)模可完成1萬人份/天，需要在全國不同地方建立mRNA疫苗的生產(chǎn)線。

重組蛋白疫苗方面，新冠病毒中的S蛋白是最主要的抗原蛋白。“能夠激發(fā)免疫力的只有一小部分。”嚴景華解釋，目前的工作把這個最重要的部分拿出來，其他可能產(chǎn)生副作用抗體的部分去掉，并設計了提高免疫活性的全新結(jié)構(gòu)。

目前，該類疫苗已經(jīng)完成了抗原設計、篩選、小量表達和小鼠免疫等試驗，正在進行有效性評價等研究，預計3月底初步獲得動物有效性評價結(jié)果，4月建立生產(chǎn)工藝，5月獲得符合注冊要求的疫苗產(chǎn)品。

病毒載體疫苗方面，相關(guān)負責人表示，第一步通過重組腺病毒來表達新冠病毒的S蛋白基因。第二步制備毒種庫。然后再重組檢定合格、進行中試放大、工藝設計等。同時在動物模型上來評價動物保護性。目前該研究處于病毒毒種的構(gòu)建階段，已經(jīng)重組出表達抗原能力高效的毒株，力爭4月30日能夠申報臨床。

傳統(tǒng)的滅活疫苗方面，中國生物相關(guān)負責人介紹，目前已完成病毒接種細胞，完成了病毒細胞的適應性傳代培養(yǎng)，并合作開展了感染性動物模型的建立工作。同時并行開展了檢測檢定方法的建立工作，完成下游純化方法的建立，并初步建立病毒滅活疫苗的質(zhì)量標準，一旦滅活疫苗篩選完成，后面的工作將水到渠成。目前計劃9月中下旬生產(chǎn)出合格樣品申報臨床試驗。

“高速”開跑離不開過往的戰(zhàn)疫積累

“多個技術(shù)路線并行就是為了早點研制出能夠抗擊疫情的疫苗。”楊曉明說，用“心急如焚”來形容各界對疫苗的期待絲毫不為過，但對于科學家來說，除了要“快”還要“好”，即尊重科學規(guī)律，實現(xiàn)安全、有效。

怎么才能好?過往的疫苗研發(fā)經(jīng)歷和平臺，將大大縮短研發(fā)時間。

“非典時期，SARS病毒疫苗已經(jīng)推進到了臨床試驗階段。”楊曉明說，本次新冠病毒與SARS病毒有相似性，最起碼是同類的，因此對于SARS病毒的滅活疫苗的生產(chǎn)路徑、基礎數(shù)據(jù)和實踐經(jīng)驗，對于現(xiàn)行研究至關(guān)重要。

對于滅活疫苗來說，涉及安全性方面的疫苗株的培育、細胞基質(zhì)的適應、規(guī)模化的制造，工藝質(zhì)量穩(wěn)定性的探索等工作有了初步的方向，可為疫苗研發(fā)縮短2—3年時間。所有這些技術(shù)平臺，為滅活疫苗的“高速”開跑奠定了基礎。

重組蛋白疫苗方面，萬事俱備，只欠東風。中科院微生物所T細胞免疫調(diào)控研究組研究員孟頌東表示，在疫苗佐劑方面，團隊研究出了目前唯一用于臨床的天然佐劑——gp96介導的T細胞佐劑，兩年前已開始中試化生產(chǎn)。重組蛋白疫苗方面一旦找到了免疫細胞的“激發(fā)蛋白”，一個月之內(nèi)可進入動物試驗階段。

病毒載體疫苗方面，中國處于“領跑”地位。2014年，短短4個月，陳薇團隊將世界上首個以腺病毒為載體的埃博拉疫苗推入了臨床研究。經(jīng)過嚴謹?shù)蘑瘛ⅱ颉ⅱ笃谂R床試驗，于2017年10月19日成為全球首個埃博拉疫苗獲批新藥。陳薇在接受媒體采訪時表示：“我相信我國科研人員的速度，疫苗不會是‘馬后炮’。”

從串聯(lián)到并聯(lián)，“國字號”平臺推進疫苗檢定和生產(chǎn)

規(guī)模化的培養(yǎng)技術(shù)平臺、規(guī)模化純化平臺、質(zhì)量檢測評估體系……科研攻關(guān)后，無論哪種技術(shù)路線出來的疫苗都需要突破生產(chǎn)關(guān)。

“疫苗是需要大規(guī)模生產(chǎn)的，再好的疫苗，如果產(chǎn)量不夠，不能廣泛使用，也難形成人群的免疫保護屏障。”楊曉明說，在國家重點支撐計劃和863計劃的支持下，在“十五”“十一五”“十二五”期間的科技投入支持下，各個專業(yè)研究院所、專業(yè)檢定機構(gòu)，包括中國生物在內(nèi)的央企、民營企業(yè)及高校等，形成了疫苗綜合性技術(shù)研究開發(fā)大平臺體系。

按照常規(guī)的疫苗審評審批流程，臨床研究者要向國家藥監(jiān)部門提出疫苗一次性臨床基地申請，經(jīng)核發(fā)批件后方可進行臨床試驗。臨床樣品必須經(jīng)中國食品藥品檢定研究院檢定合格。臨床方案需通過第三方倫理委員會通過和國家藥審臨床專家認可，方可開展臨床試驗。

“目前的聯(lián)防聯(lián)控機制下，相關(guān)部門的審評審批和生產(chǎn)環(huán)節(jié)已經(jīng)并行推進。”相關(guān)部門負責人表示，評審部門已經(jīng)開展了早期介入工作，進入研發(fā)、試驗的各個環(huán)節(jié)，給予建議和指導。例如中國食品藥品檢定研究院的技術(shù)標準部門、國家藥品監(jiān)督管理總局的審評中心等實時跟進，確保科研數(shù)據(jù)符合標準。

楊曉明表示，從產(chǎn)業(yè)化角度講，我國是全球為數(shù)不多的幾個品種齊全、質(zhì)量優(yōu)良、供應保障、且有一部分出口的疫苗生產(chǎn)國家之一;從研發(fā)創(chuàng)新的角度講，通過這3個五年計劃實施，以及863重大專項等支持，我國的疫苗研發(fā)創(chuàng)新實力不斷提升，相信有效安全疫苗的研發(fā)不會成為“馬后炮”。

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