“鐵死亡”是近年新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式，在腫瘤生物學(xué)研究和臨床治療中被廣泛關(guān)注。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”的其中一個(gè)亞型——腔面雄激素受體型中表現(xiàn)更為活躍，以“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4”為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調(diào)控中具有重要地位。“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4”抑制劑聯(lián)合免疫治療可能成為L(zhǎng)AR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。

【資料圖】

相關(guān)研究成果10月17日在國(guó)際代謝頂級(jí)期刊《細(xì)胞代謝》在線發(fā)表。這也是該團(tuán)隊(duì)近兩年來(lái)第三次在這本國(guó)際頂刊上發(fā)表論著。

三陰性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中的一員，相較于其他亞型，異質(zhì)性高、預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，因而成為乳腺癌研究中亟需攻克的頑固“堡壘”。從2019年起，邵志敏、江一舟領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)針對(duì)三陰性乳腺癌開(kāi)展了系列攻關(guān)，從“復(fù)旦分型”的提出，到FUTURE系列精準(zhǔn)治療臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，團(tuán)隊(duì)成功將多線治療無(wú)效的晚期三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率從10%提高到29%，極大地改善了三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。

然而，“復(fù)旦分型”仍需豐富和完善。部分三陰性乳腺癌，如LAR分子亞型，對(duì)現(xiàn)有的精準(zhǔn)治療策略不太敏感，仍是三陰性乳腺癌中的一個(gè)治療難題。

為此，邵志敏、江一舟近年來(lái)領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個(gè)角度不斷深化“復(fù)旦分型”，探尋新的治療靶點(diǎn)，以期待突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸。

“通過(guò)前期對(duì)三陰性乳腺癌‘復(fù)旦分型’的完善，我們已經(jīng)證實(shí)代謝和免疫視角下的治療方案可能對(duì)三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療帶來(lái)明顯獲益，”邵志敏表示，“‘鐵死亡’是近年發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關(guān)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，在腫瘤研究領(lǐng)域表現(xiàn)活躍，我們嘗試從該角度入手研究，以發(fā)現(xiàn)新的三陰性乳腺癌治療突破口。”

通過(guò)大樣本轉(zhuǎn)錄組與代謝組數(shù)據(jù)研究，團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)性解析了三陰性乳腺癌的鐵死亡特征。研究發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”相關(guān)的細(xì)胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對(duì)“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4”為核心的谷胱甘肽代謝在腔面雄激素受體型亞型中顯著上調(diào)，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。

研究者通過(guò)進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體是調(diào)控腔面雄激素受體型亞型鐵死亡的關(guān)鍵因子。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索靶向“鐵死亡”的臨床價(jià)值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4”抑制劑不僅可通過(guò)促進(jìn)“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉(zhuǎn)“熱”。“谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4”抑制劑與免疫治療聯(lián)用，可以進(jìn)一步激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，雙藥治療的療效顯著高于單藥治療。該結(jié)果表明靶向鐵死亡與免疫治療的聯(lián)用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準(zhǔn)治療的新方向。

“本項(xiàng)研究是我們?nèi)幮匀橄侔┭芯矿w系的進(jìn)一步拓展，研究模式也十分新穎。”江一舟表示，“研究從關(guān)鍵臨床問(wèn)題出發(fā)，選擇新穎的角度，在充分利用多組學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合扎實(shí)的實(shí)驗(yàn)論證，最終回歸臨床治療。”

標(biāo)簽： 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 雄激素受體 免疫治療