同一架鋼琴，如果按照不同的樂譜演奏，最終就會呈現(xiàn)出不同的樂曲。對細胞來說，基因組就好比這架鋼琴，而不同的基因則是鋼琴上排列的琴鍵，如果按照不同的順序、節(jié)奏去敲擊琴鍵（表觀基因組），最終就會使細胞呈現(xiàn)出不同的表型。

此前的研究發(fā)現(xiàn)，有些腫瘤在治療前和治療后復發(fā)的腫瘤細胞基因組結(jié)構(gòu)方面并無顯著變化，但后者在細胞表型方面卻產(chǎn)生了巨大差異。這暗示著，可能并非是“鋼琴”本身發(fā)生了故障，而是“彈奏琴鍵的方式”產(chǎn)生了變化。進一步的研究表明，表觀遺傳在這些復發(fā)腫瘤中發(fā)揮了重要作用。

6月10日，一項發(fā)表于《自然—通訊》的成果通過對人乳腺癌細胞模型和原位異種移植小鼠模型展開研究，首次證實親代組蛋白遺傳受阻會改變腫瘤細胞表觀遺傳譜，最終加速乳腺癌腫瘤的發(fā)展。

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該研究由中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學研究所的甘海云團隊完成。

探究親代組蛋白傳遞作用

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的致死性疾病，腫瘤的耐藥性和緩解后復發(fā)是導致腫瘤難治的重要原因。

DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀遺傳的兩個重要組成因素，主要負責調(diào)控基因的時空表達，它們精準的跨細胞遺傳保證了細胞的特征。表觀遺傳的異常與很多疾病，包括腫瘤的發(fā)生相關(guān)。

對于基因組來說，DNA能夠通過半保留的方式進行復制，從而維持親子代之間遺傳信息的一致性。那么，表觀基因組的遺傳又是通過什么方式實現(xiàn)的呢？

在回答這個問題之前，需要先對染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)有所了解，染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元是核小體，其由四種組蛋白（H2A、H2B、H3、H4）形成的八聚體蛋白及纏繞在其周圍的DNA組成。這些組蛋白的尾部通常會被各種酶修飾，進而改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。

“一般來說，細胞中新合成的組蛋白是沒有任何修飾的，如果兩條子代DNA鏈中的一條纏繞的是親代組蛋白，另一條則是新合成的組蛋白，這兩個子代染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)將會存在巨大差異。”文章通訊作者甘海云分析道。

那么，細胞是通過什么過程來維持子代染色質(zhì)組蛋白修飾的一致呢？研究表明，在染色質(zhì)復制過程中，組蛋白H3-H4四聚體并不會被進一步拆分成兩個二聚體，因此可以大致推論組蛋白應該不是通過類似半保留的方式分配到兩條DNA鏈的。

“為了探究親代組蛋白傳遞過程的具體作用，我們與合作者曾在小鼠胚胎干細胞和酵母細胞中進行了破壞與組蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和敲除實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細胞中的親代組蛋白傳遞發(fā)生了失常，且導致了一系列表型變化”，文章通訊作者甘海云說道，這一過程是否在腫瘤細胞中也會發(fā)揮相似的變化？以及組蛋白遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演何種角色？目前仍需闡明。

組蛋白遺傳受阻加速腫瘤發(fā)展

為了深入探究組蛋白遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，甘海云團隊通過突變MCM2或敲除POLE3成功構(gòu)建了組蛋白遺傳受阻的乳腺癌細胞模型，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的表觀遺傳譜發(fā)生了劇烈的變化。

研究團隊將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細胞原位植入小鼠乳腺中，發(fā)現(xiàn)其生長顯著增快，侵襲性增強，小鼠肺轉(zhuǎn)移明顯增多。

進一步的單細胞測序結(jié)果中，研究團隊發(fā)現(xiàn)組蛋白遺傳受損的細胞在植入小鼠體內(nèi)后分化出了2個新的亞群，這2個亞群是導致腫瘤細胞快速增殖和侵襲性增強的主要因素。在隨后的譜系追蹤結(jié)果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細胞更容易獲得適應性優(yōu)勢從而形成優(yōu)勢克隆，這些新出現(xiàn)的具有優(yōu)勢的克隆促進了腫瘤細胞的進化。

“導致腫瘤加速發(fā)展的因素有很多，比如與增殖相關(guān)的基因的異常高表達，對腫瘤微環(huán)境的適應性更強，誘導腫瘤分化的基因受抑制，這些因素在很多腫瘤進展中發(fā)揮重要作用，也是推動組蛋白遺傳受阻的腫瘤進展的重要原因。”甘云海說道。

該研究首次直接證明破壞組蛋白遺傳可導致腫瘤細胞表型發(fā)生改變。組蛋白遺傳被破壞后，子代細胞不能完全繼承親代細胞的轉(zhuǎn)錄模式，從而造成腫瘤細胞基因表達的多樣性，并為腫瘤進化提供了驅(qū)動力。該機制的發(fā)現(xiàn)也為針對表觀遺傳過程的腫瘤療法提供了新的理論依據(jù)。

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