一、基本信息

(資料圖片)

概述：溶血性尿毒癥綜合征是指臨床表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎損傷的一組臨床綜合征。由產(chǎn)志賀毒素的大腸埃希菌所致者，稱典型溶血性尿毒癥綜合征；其他病因所致者稱非典型溶血性尿毒癥綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS）。主要病因?yàn)橄忍煨曰颢@得性補(bǔ)體旁路異常，特別是補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)蛋白的異常。

病因：aHUS的發(fā)病機(jī)制主要包括存在補(bǔ)體蛋白基因突變或補(bǔ)體蛋白抗體的易感個(gè)體，經(jīng)觸發(fā)事件（如感染或妊娠），引起補(bǔ)體替代途徑不可抑制的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致膜攻擊復(fù)合物形成，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮損傷、凝血級(jí)聯(lián)活化和腎小動(dòng)脈微血栓形成，繼而引起微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭等臨床表現(xiàn)。已知相關(guān)的致病基因包括補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)基因（如補(bǔ)體因子H、補(bǔ)體因子I或CD46）的功能喪失性突變，或效應(yīng)基因（如補(bǔ)體因子B或C3）的功能獲得性突變。在已知與aHUS相關(guān)的補(bǔ)體相關(guān)因子基因突變中，以補(bǔ)體因子H（complement factor H，CFH）基因突變最為常見，占所有突變的20％～30％；其他常見補(bǔ)體相關(guān)因子基因突變，包括CD46、補(bǔ)體因子I（complement factor I，CFI）、補(bǔ)體因子3（complement factor 3，C3）、補(bǔ)體因子B（complement factor B，CFB）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，THBD）等。相當(dāng)一部分aHUS患者存在1種以上的補(bǔ)體蛋白基因突變。不過，由于該病的外顯率較低，攜帶與aHUS患者相同突變基因的家庭成員中出現(xiàn)疾病表現(xiàn)者不到一半。此外，8％～10％的aHUS患者中存在補(bǔ)體因子H的自身抗體。

流行病學(xué)：aHUS患病率約為7/100萬。多數(shù)aHUS存在補(bǔ)體相關(guān)因子的基因突變，6％～10％的患者病因涉及補(bǔ)體蛋白抗體。患者可能同時(shí)存在基因突變和補(bǔ)體蛋白抗體。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：典型的臨床表現(xiàn)包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少及急性腎功能衰竭三聯(lián)征。微血栓形成所導(dǎo)致的非免疫性紅細(xì)胞破壞，血紅蛋白水平常低于80g/L，Coombs試驗(yàn)陰性，外周血涂片可見紅細(xì)胞碎片；血小板計(jì)數(shù)下降通常低于50×109/L，但皮膚紫癜及活動(dòng)性出血少見；急性腎功能損害的嚴(yán)重程度因人而異，部分患者需要透析支持，常伴血壓升高。20％～30％的患者存在aHUS家族史，約60％的患者成年起病。70％～80％的患者存在激活補(bǔ)體旁路途徑的誘因，如感染、妊娠等。

輔助檢查：

1.微血管病性溶血性貧血

表現(xiàn)為貧血（Hb通常低于80g/L），血小板減少（低于150×109/L，通常低至40×109/L），血涂片見破碎紅細(xì)胞（比例可高達(dá)10％），Coombs試驗(yàn)陰性。

2.急性腎損傷相關(guān)檢查

腎臟受累的嚴(yán)重程度從血尿、蛋白尿到嚴(yán)重的腎衰竭（肌酐和尿素升高，伴少尿甚至無尿）。大多數(shù)患者尿液分析顯示異常形態(tài)紅細(xì)胞，偶爾可以看到紅細(xì)胞管型。

3.補(bǔ)體因子及自身抗體評(píng)估

初始補(bǔ)體檢查包括測(cè)定補(bǔ)體因子3和4（C3和C4），表現(xiàn)為C3降低，C4偶有降低。因?yàn)檠a(bǔ)體蛋白的錯(cuò)義突變通常導(dǎo)致功能受損而不影響補(bǔ)體蛋白水平，血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常也不能排除補(bǔ)體介導(dǎo)HUS的診斷。其他補(bǔ)體檢查包括THBD、CFH、CFB和CHI的血漿水平，白細(xì)胞表達(dá)CD46，血清CHF和CHB抗體等。

4.補(bǔ)體基因篩查

對(duì)于存在陽性家族史、既往有HUS發(fā)作、出生后6～12個(gè)月內(nèi)發(fā)病或在妊娠期或產(chǎn)后發(fā)病的患者以及病因不明、臨床病程較差的患者，應(yīng)考慮篩查補(bǔ)體基因，應(yīng)包括CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5和DGKE。

5.病理診斷

腎臟是aHUS的主要受累器官。腎臟的基本病理改變是血栓性微血管病變，可累及腎小球、腎小動(dòng)脈和腎間質(zhì)。Habib等將HUS的病理表現(xiàn)分為3型：

（1）腎皮質(zhì)壞死型，可呈灶狀、多灶狀或彌漫分布，該型預(yù)后與壞死范圍有關(guān)；

（2）腎小球病變?yōu)橹餍停I小球內(nèi)皮細(xì)胞彌漫增生、腫脹，微血栓形成，常遷延為終末固縮腎；

（3）動(dòng)脈病變?yōu)橹餍停?dòng)脈血栓形成，內(nèi)膜蔥皮狀增厚、管腔狹窄，腎小球病變輕微或伴缺血性病變，預(yù)后差。腎臟病理不是臨床診斷所必需的檢查。

診斷：經(jīng)典三聯(lián)征（微血管病性溶血性貧血、血小板減少癥和急性腎功能衰竭），不伴腹瀉病史，是診斷aHUS主要的臨床依據(jù)。多數(shù)患者補(bǔ)體C3降低，但是血漿C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS，檢出補(bǔ)體蛋白相關(guān)基因突變及補(bǔ)體因子抗體有助于進(jìn)一步明確診斷。

產(chǎn)前診斷：/

鑒別診斷：

aHUS的鑒別診斷主要需要與其他血栓性微血管病鑒別診斷。

1.典型溶血尿毒綜合征

由產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌感染所致，主要累及5歲以下的兒童，但罕見于6個(gè)月以內(nèi)，半數(shù)發(fā)生于夏季（6～9月）。約90％的患者在HUS發(fā)生前5～10天有腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀。

2.血栓性血小板減少性紫癜

由先天性或獲得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）嚴(yán)重缺乏所致。臨床亦可表現(xiàn)為血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、意識(shí)障礙、腦血管病等，腎臟受累相對(duì)輕，嚴(yán)重腎功能衰竭需要透析較少見，實(shí)驗(yàn)室檢查示ADAMTS13活性異常低下。

三、治療方式

治療：aHUS的鑒別診斷主要需要與其他血栓性微血管病鑒別診斷。

1.典型溶血尿毒綜合征

由產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌感染所致，主要累及5歲以下的兒童，但罕見于6個(gè)月以內(nèi)，半數(shù)發(fā)生于夏季（6～9月）。約90％的患者在HUS發(fā)生前5～10天有腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀。

2.血栓性血小板減少性紫癜

由先天性或獲得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）嚴(yán)重缺乏所致。臨床亦可表現(xiàn)為血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、意識(shí)障礙、腦血管病等，腎臟受累相對(duì)輕，嚴(yán)重腎功能衰竭需要透析較少見，實(shí)驗(yàn)室檢查示ADAMTS13活性異常低下。

診療流程圖：

非典型溶血性尿毒癥綜合征診療流程

參考文獻(xiàn)：

[1] Jokiranta TS. HUS and atypical HUS. Blood, 2017, 129(21):2847-2856.

[2] Niaudet P, Boyer MG. Complement-mediated hemolytic uremic syndrome. UpToDate inc, 2018.

[3] 《活檢病理學(xué)》，第三版，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社。

[4] George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med, 2014, 371(7):654-666.

[5] Fox LC, Cohney SJ, Kausman JY, et al. Consensus opinion on diagnosis and management of thrombotic microangiopathy in Australia and New Zealand. Nephrology (Carlton), 2018, 23(6):507-517.

以上內(nèi)容來自良醫(yī)匯-罕見病新進(jìn)展，如有疑問歡迎致電溝通：021-64360386

標(biāo)簽：