“七年前，2014年的3月2日，我們在上海啟動了九期一®中國Ⅲ期臨床研究，當(dāng)時(shí)我心里非常忐忑，不知道會迎來一個怎樣的結(jié)果。”

近日，在上海舉辦的九期一®國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)大中華區(qū)研究者會議上，綠谷制藥董事長呂松濤先生動容地說道，“我們用了四年多的時(shí)間，和參與研究的臨床專家一起克服了種種困難，不斷探索，終于使國內(nèi)Ⅲ期獲得成功，讓九期一®成功上市。九期一®國際Ⅲ期是第一次由中國人主導(dǎo)的中國原創(chuàng)藥品在全球AD領(lǐng)域的最大規(guī)模單一臨床試驗(yàn)，今天我非常自信，相信憑借我們在國內(nèi)Ⅲ期中的經(jīng)驗(yàn)，有上市后臨床專家共同見證的在一些病人身上的良好療效，有參與過中國Ⅲ期及新加入專家的支持，我們完全有條件、有能力、有信心實(shí)現(xiàn)九期一®國際Ⅲ期的成功，早一天讓全球患者都能夠共享這個藥的臨床價(jià)值，也讓中國的原創(chuàng)藥，中國的科學(xué)創(chuàng)新，中國的企業(yè)真正踏上世界舞臺，在國際生物醫(yī)藥領(lǐng)域爭取一席之地。”

本次會議由全球知名CRO公司，九期一®國際Ⅲ期臨床研究項(xiàng)目管理方艾昆緯（IQVIA）主辦，超過200名臨床研究者通過現(xiàn)場及線上形式參與。

會上公布：九期一®國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)在中國的首家臨床中心首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院已于5月20日完成現(xiàn)場啟動訪視，項(xiàng)目在大中華區(qū)已正式啟動。截至目前國際Ⅲ期研究已在美國和加拿大啟動72家臨床中心，已完成334例患者篩選，隨機(jī)入組了72例受試者，均已開始藥物治療。

“我們預(yù)計(jì)40%的受試者將來自大中華地區(qū)，中國的中心和研究者對研究的成功是非常關(guān)鍵的。希望中國和全球研究者們緊密合作，通過我們的共同努力，讓患者的生活變得更好。” 九期一®國際Ⅲ期項(xiàng)目負(fù)責(zé)人艾昆緯公司Dana Cain表示。

九期一®國際臨床試驗(yàn)的52周雙盲期研究計(jì)劃在2025年全部完成，將于之后開展歐美地區(qū)的新藥注冊上市工作。臨床試驗(yàn)方案由國際著名老年癡呆癥專家杰弗里·庫明斯（Jeffrey Cummings）領(lǐng)銜國際專家團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)，綠谷制藥繼續(xù)聘請艾昆緯公司負(fù)責(zé)Ⅲ期項(xiàng)目管理。

提高中度患者比重，納入生物標(biāo)志物，驗(yàn)證藥物對因作用機(jī)制，探索長期病程改變潛力

“九期一®國內(nèi)Ⅲ期研究是9個月（36周）隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，我們發(fā)現(xiàn)從第4周起，藥物即對認(rèn)知功能有顯著改善，在整個9個月的試驗(yàn)周期內(nèi)，藥物對患者的認(rèn)知功能具有持續(xù)、穩(wěn)健的改善作用。在吸取國內(nèi)Ⅲ期經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本次全球多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)為52周純安慰劑對照、隨機(jī)、雙盲研究，另外再加26周的擴(kuò)展期。這次試驗(yàn)還將明顯提高中度偏重AD患者的比例，在觀察指標(biāo)上增加了血液中免疫、代謝及神經(jīng)損傷等與病程相關(guān)的生物標(biāo)志物及菌群檢測，以進(jìn)一步在國際臨床中明確該藥物改變疾病進(jìn)程的潛力，進(jìn)一步了解它的長期治療效果。”九期一®國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中國國家協(xié)調(diào)研究者、上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授在啟動會現(xiàn)場表示。

事實(shí)上，作為17年來全球范圍內(nèi)首個成功獲批上市的治療阿爾茨海默病新藥，九期一®在此前的中國國內(nèi)Ⅲ期臨床研究中已經(jīng)顯示了良好的安全性和療效潛力：在有818例受試者參加、全國34家三甲醫(yī)院開展的為期36周中國Ⅲ期試驗(yàn)主要療效指標(biāo)顯示，九期一®在36周的觀察期內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地改善患者的認(rèn)知功能，在第36周認(rèn)知功能改善明顯，與安慰劑組相比認(rèn)知功能改善2.54分；安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異。 基于九期一®作用機(jī)制及臨床研究數(shù)據(jù)，國際知名神經(jīng)病學(xué)專家Jeffrey Cummings教授評價(jià)“九期一®具有改善癥狀和潛在改變病程的雙重作用”。

作為最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，阿爾茨海默病（AD）病程漫長、病理機(jī)制復(fù)雜，多種高風(fēng)險(xiǎn)因素參與發(fā)病1。美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）2018年發(fā)布的報(bào)告顯示，在九期一上市之前，全球用于臨床治療AD的藥物只有6款，然而這些藥物只是對癥治療，并不能改變疾病進(jìn)展2，隨著治療周期的延長，患者認(rèn)知功能仍逐步下降，很大程度上影響了患者的治療信心。 《2019中國阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》，63.71%的患者因?yàn)楝F(xiàn)有藥物治療效果不明顯停藥，38.61%的患者由于藥物副作用太明顯不能堅(jiān)持服用。美國AD協(xié)會預(yù)測：如果有一款新藥能夠針對AD病因或緩解疾病進(jìn)展的話，未來5年可將重度AD患者減少50%，2050年將減少80%。

“很多人都會問，過去20幾年間整個研究領(lǐng)域投入了數(shù)千億美金，但是在老年癡呆藥物研發(fā)方面卻顆粒無收，這期間九期一獲得了成功，它成功的原因是什么？”九期一發(fā)明人，中科院上海藥物研究所學(xué)術(shù)所長、綠谷研究院院長耿美玉教授表示。“事實(shí)上，當(dāng)我們回顧整個老年癡呆發(fā)病機(jī)制的時(shí)候會發(fā)現(xiàn)，老年癡呆的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，病情也是非常漫長的。在漫長的二十幾年的發(fā)病過程中，有很多重要的因素參與了老年癡呆的發(fā)生發(fā)展，包括普遍認(rèn)為的高血糖、高血脂、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)損傷，甚至是肥胖、心血管疾病等，這就提示我們，在老年癡呆的發(fā)生發(fā)展過程中，眾多的高風(fēng)險(xiǎn)因素是一直參與的。在這樣的狀態(tài)下，我們很難用一個基因、一個靶點(diǎn)的藥來進(jìn)行老年癡呆疾病的干預(yù)和治療”。耿美玉教授表示。“我們以九期一®為探針，發(fā)現(xiàn)了AD是全身多系統(tǒng)紊亂的多臟器器官衰老的復(fù)雜性疾病。在研究中，我們發(fā)現(xiàn)腸道菌群的紊亂可以導(dǎo)致外周炎癥，這些炎性免疫細(xì)胞最終進(jìn)入大腦中去，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，進(jìn)而加速AD的Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致認(rèn)知功能的損害。

耿美玉表示，九期一®國際Ⅲ期臨床研究將同時(shí)關(guān)注該藥物對東方和西方人群中輕中度AD患者的長期有效性和安全性，同時(shí)在輕中度AD患者中更好地驗(yàn)證AD發(fā)病中腸道菌群紊亂、免疫炎癥與認(rèn)知功能損傷的關(guān)聯(lián)性，并考察九期一®對這些環(huán)節(jié)的影響。 “為了能更好地驗(yàn)證這些機(jī)制，我們搭建了基于腦腸互動的整體觀的老年癡呆生物標(biāo)志物研究平臺，發(fā)現(xiàn)了能夠體現(xiàn)整體腦腸互動的MIN標(biāo)志物，并將這些生物標(biāo)志成功了納入了九期一®國際Ⅲ期臨床研究過程中。”

嚴(yán)格執(zhí)行FDA標(biāo)準(zhǔn)確保Ⅲ期高質(zhì)量數(shù)據(jù)，中國科學(xué)成果加速全球轉(zhuǎn)化

Dana Cain向中國研究者介紹項(xiàng)目具體實(shí)施方案時(shí)表示：“艾昆緯具有悠久歷史，在實(shí)施全球臨床試驗(yàn)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)。我們參與了九期一®的中國Ⅲ期臨床研究并取得了成功，很榮幸能繼續(xù)參與到九期一®國際Ⅲ期項(xiàng)目中來。我們希望借助過往經(jīng)驗(yàn)和國際研究者的力量來保證本次臨床研究的質(zhì)量“。Dana Cain表示，艾昆緯與多個國際臨床領(lǐng)域頂尖供應(yīng)商保持緊密合作，有助于為九期一®國際臨床研究提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并確保在所有研究中心的一致性。此外，艾昆緯會嚴(yán)格按照FDA要求，在SIV的時(shí)候如對量表、心電圖和影像等方面進(jìn)行現(xiàn)場培訓(xùn)，最大程度上確保試驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)性。

“九期一®從研發(fā)到國內(nèi)CFDA上市，再到現(xiàn)在的國際臨床，表明了中國學(xué)者的自信、擔(dān)當(dāng)和科學(xué)精神。我們作為中國的臨床專家應(yīng)該把中國的事情推向世界，讓中國開發(fā)的藥物成為全世界的科學(xué)成果。”九期一®國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)中國國家協(xié)調(diào)研究者、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授在致辭中表示，“腦腸軸機(jī)制在最近這幾年來在AD研究中提出并被反復(fù)證實(shí)，無論是在研究和臨床中都是有前景的，對九期一®國際III期有充分的信心，把這個國際多中心臨床試驗(yàn)按照預(yù)定的方案高質(zhì)量開展和完成。宣武醫(yī)院是九期一®國際Ⅲ期臨床中亞洲第一個啟動入組的醫(yī)院，我也呼吁所有參與這項(xiàng)研究的中國研究者高質(zhì)量、快速地為中國、為患者、也為全世界圓滿把這件事做好。 ”

腦腸軸研究迎來突破，綠谷制藥以整體觀探索慢性復(fù)雜疾病共性新機(jī)制、新理論

隨著全球老齡化的不斷加深，人類疾病譜在近幾十年內(nèi)發(fā)生了巨大變化，阿爾茨海默病等慢性復(fù)雜疾病已成為人類健康的主要威脅。越來越多的理論研究和發(fā)現(xiàn)表明，腸道菌群作為人類第二基因組在很多重大復(fù)雜疾病發(fā)生發(fā)展中都起了非常重要的作用。繼腦腸軸研究在帕金森（PD）等領(lǐng)域取得突破后，腸道菌群和阿爾茨海默病（AD）的關(guān)聯(lián)也逐步被揭示：2018年，王延江、卜先樂研究團(tuán)隊(duì)通過研究發(fā)現(xiàn)AD患者腸道微生物群發(fā)生變化，并指出這種變化可能與AD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)3。2019年，陳生弟團(tuán)隊(duì)在研究中指出，在AD前的輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）階段，腸道微生物菌群已發(fā)生與AD階段相似的改變4。2021年，韓瓔團(tuán)隊(duì)通過研究初步揭示了腸道菌群在AD臨床前期主觀認(rèn)知下降（SCD）時(shí)便可出現(xiàn)變化5。這些證據(jù)表明，腸道菌群變化參與了阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的全過程，靶向腸道菌群、腦腸軸治療慢性復(fù)雜疾病也已經(jīng)不再是一個概念。

“目前國際上靶向腸道菌群開發(fā)治療方案的公司很多，但真正靶向腸道菌群治療老年癡呆的藥物只有九期一®這一個。”耿美玉表示，“很多人不理解為什么九期一®作為糖藥物靶向腸道菌群為什么有這么好的效果。事實(shí)上，糖作為生命四大物質(zhì)之一，以前人們只關(guān)注它是一個能量物質(zhì)，或者結(jié)構(gòu)物質(zhì)、信息物質(zhì)，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)，糖類分子直接影響腸道菌群，對腸道的粘膜層和局部免疫反應(yīng)有很重要的影響，進(jìn)而影響整體機(jī)體免疫。”

耿美玉表示，腸道菌群共性病理機(jī)制，為糖藥物的一藥多用提供了非常重要的平臺和契機(jī)。在啟動國際臨床研究同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)也積極開展九期一®新理論探索和突破新適應(yīng)癥研究。以腦腸軸為基礎(chǔ)，基于免疫功能失衡，代謝紊亂為重要橋梁，研究團(tuán)隊(duì)重新驗(yàn)證了九期一是否可以同時(shí)治療PD、VD等與AD擁有共性發(fā)病機(jī)制，即由腦腸互動導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的復(fù)雜疾病。耿美玉表示，基于這一思路開展的研究發(fā)現(xiàn)：九期一®可以對多種復(fù)雜疾病具有明顯的治療效果。

以九期一®全新作用機(jī)制和已有研究為基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深入探索覆蓋AD全病程的新機(jī)制和新理論：通過對近千例涵蓋AD發(fā)病全過程、診斷清晰、臨床表型數(shù)據(jù)精準(zhǔn)的臨床生物大樣本的數(shù)據(jù)分析，提出了以AD為代表、衰老相關(guān)慢性復(fù)雜疾病共性病理機(jī)制和個性特征相關(guān)的新科學(xué)理論假說，并基于此提出靶向共性病理基礎(chǔ)與靶向疾病個性特征相結(jié)合的治療策略，未來將打造成與臨床醫(yī)生合作的、基于腦腸軸整體觀理論并承載中國研究特色的、臨床信息科研一體化的慢性復(fù)雜疾病研究及藥物研發(fā)新模式。

根據(jù)WHO世界衛(wèi)生組織對健康的最新定義：健康是指人在生理上、心理上、生殖上、道德上和社會上的完好適應(yīng)狀態(tài)。“健康”不單是指身體沒有疾病，而且指身體、心理、社交和靈性方面，都達(dá)到平衡的狀態(tài)，又稱為“全人健康”6。

綠谷制藥董事長呂松濤表示：“作為研發(fā)驅(qū)動的創(chuàng)新藥企，綠谷始終堅(jiān)持以整體觀腦腸軸理論為核心，以糖藥物為手段探索人類攻克慢性復(fù)雜疾病的治療方案，研發(fā)病人最期盼的藥物，我們相信生命是身、心、社會一體的，九期一®已經(jīng)為我們開啟了新的探索之門，未來綠谷將持續(xù)投入對慢性復(fù)雜疾病的研究，以整體觀為視角探索生命奧秘，完善生命模型，推動生命科學(xué)創(chuàng)新，提升人類幸福福祉。”

據(jù)悉，目前九期一®針對帕金森氏病（PD）的臨床前研究已經(jīng)基本完成，計(jì)劃2021下半年提交國際多中心臨床Ⅱ期試驗(yàn)申請；血管性癡呆（VD）、視神經(jīng)脊髓炎（NMO）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等3個新適應(yīng)癥的臨床前研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2021年底遞交九期一治療視神經(jīng)脊髓炎臨床研究申請。

關(guān)于九期一®

九期一®（甘露特鈉，代號：GV-971）是歷時(shí)22年研發(fā)成功的治療阿爾茨海默病的中國原創(chuàng)新藥，是全球首個靶向腦腸軸機(jī)制的阿爾茨海默病治療新藥。已于2019年11月2日通過優(yōu)先審評審批程序獲得國家藥品監(jiān)督管理局審批上市，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，填補(bǔ)了全球這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白。作為是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，九期一臨床前研究所揭示的腦-腸軸全新作用機(jī)制，不僅為深度理解九期一臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)，同時(shí)也為阿爾茨海默病這類慢性復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制研究和治療方案開發(fā)提供了整體觀指導(dǎo)下的全新科學(xué)視角。臨床前研究中，九期一通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減少菌群異常代謝產(chǎn)物，從而減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，九期一還能直接與Aβ結(jié)合，并減少Aβ在腦中的沉積。根據(jù)該藥物Ⅲ期臨床研究主要療效指標(biāo)，九期一可在36周的觀察期內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)地改善患者的認(rèn)知功能，在36周認(rèn)知功能改善明顯，與安慰劑組差異為2.54分；且安全性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑無顯著差異。 根據(jù)九期一作用機(jī)制及臨床研究數(shù)據(jù)，國際知名神經(jīng)病學(xué)專家Jeffrey Cummings教授評價(jià)九期一®具有改善癥狀和潛在改變病程的雙重作用。

參考文獻(xiàn)

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2.  PhRMA. (2018. April 18) New report shows over 500 medicines in development for neurological disorders. retrieved June.11 2021 from ：https://catalyst.phrma.org/new-report-shows-over-500-medicines-in-development-for-neurological-disorders

3. 王延江, & 卜先樂. (2018). 從系統(tǒng)角度探索阿爾茨海默病. 中華老年心腦血管病雜志, 020(004), 337-339.

4.  Li, B., He, Y., Ma, J., Huang, P., Du, J., Cao, L., ... & Chen, S. (2019). Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer's disease in gut microbiota. Alzheimer's & Dementia, 15(10), 1357-1366.

5. Sheng, C., Lin, L., Lin, H., Wang, X., Han, Y., & Liu, S. L. (2021). Altered Gut Microbiota in Adults with Subjective Cognitive Decline: The SILCODE Study. Journal of Alzheimer's Disease, (Preprint), 1-14.

6. 世界衛(wèi)生組織. (2021. January.1).常見問題retrieved June.11 2021 from ：https://www.who.int/zh/about/who-we-are/frequently-asked-questions

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