2021年10月18日，武漢大學(xué)李紅良，周江橋及周俊潔共同通訊在Hepatology 在線發(fā)表題為“N-Acetylgalactosaminyltransferase-4 protects against hepatic ischaemia/reperfusion injury via blocking ASK1 N-terminal dimerization”的研究論文，該研究通過(guò)基于 RNA-seq 數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶 N-乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶-4 (GALNT4)表達(dá)與小鼠模型中肝臟 I/R 相關(guān)分子事件之間存在密切相關(guān)性。GALNT4 的 mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)在來(lái)自接受肝移植的受試者和小鼠模型的兩個(gè)臨床樣本中，在再灌注手術(shù)后顯著上調(diào)。該研究發(fā)現(xiàn) GALNT4 缺乏顯著加劇了 I/R 誘導(dǎo)的肝損傷、炎癥和細(xì)胞死亡，而 GALNT4 過(guò)表達(dá)導(dǎo)致相反的表型。

該研究發(fā)現(xiàn)GALNT4 直接與凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 1 (ASK1) 結(jié)合以抑制其 N 端二聚化和隨后的磷酸化，導(dǎo)致下游 c-Jun N 端激酶 (JNK) / p38 和核因子 kappa B (NF-κB) 信號(hào)傳導(dǎo)的強(qiáng)烈失活。有趣的是，GALNT4 對(duì) ASK1 激活的抑制能力與其糖基轉(zhuǎn)移酶活性無(wú)關(guān)。總之，GALNT4 代表了肝臟 I/R 損傷的一個(gè)有希望的治療靶點(diǎn)，并通過(guò)滅活 ASK1-JNK/p38 信號(hào)通路來(lái)改善肝臟手術(shù)預(yù)后。

肝缺血再灌注 (I/R） 損傷在肝臟手術(shù)中很常見(jiàn)，尤其是肝移植、切除和外傷 ，并直接損害肝臟活力。缺血再灌注方法可通過(guò)復(fù)雜的信號(hào)通路導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷和炎癥反應(yīng)，這些信號(hào)通路由肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞 (KCs） 和浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血小板之間的復(fù)雜相互作用介導(dǎo)。

在這些細(xì)胞類(lèi)型中，肝細(xì)胞被認(rèn)為是促進(jìn)肝臟 I/R 損傷的主要細(xì)胞，它通過(guò)產(chǎn)生大量細(xì)胞內(nèi)活性氧 （ROS） 并分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)觸發(fā)促炎細(xì)胞不受控制的激活。然而，目前肝I/R損傷的治療策略并不令人滿(mǎn)意。盡管預(yù)處理和后處理顯示出令人鼓舞的減輕 I/R 相關(guān)肝損傷的潛力，但它們的臨床應(yīng)用在選定的患者中受到限制。

眾所周知，蛋白質(zhì)的翻譯后糖基化是調(diào)節(jié)病理生理過(guò)程復(fù)雜性的關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。O-糖基化已被確立為一種非常有吸引力的疾病治療靶向策略，這在很大程度上歸功于其廣泛而強(qiáng)大的調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、凋亡、分化、炎癥反應(yīng)等的能力。值得注意的是，多肽 N乙酰半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶 (GALNT） 家族成員是催化蛋白質(zhì) O-糖基化的第一步。

使用鼠模型通過(guò) RNA-seq 對(duì)肝臟 I/R 損傷的分子譜進(jìn)行描述時(shí)，研究人員注意到 GALNT4 顯著上調(diào)以響應(yīng)肝臟再灌注。更重要的是，GALNT4 與肝臟 I/R 相關(guān)分子表達(dá)密切相關(guān)。GALNT4 在真核細(xì)胞中廣泛表達(dá)并參與許多細(xì)胞事件，特別是腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，GALNT4 通過(guò)調(diào)節(jié) P-選擇素糖蛋白配體-1 和其他炎癥相關(guān)蛋白的修飾來(lái)介導(dǎo)心血管疾病的炎癥反應(yīng)。由于炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡都與肝 I/R 損傷的預(yù)后密切相關(guān)，研究人員推測(cè) GALNT4 可能是肝損傷的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，然而，這一點(diǎn)尚未得到重視。

在本研究中，發(fā)現(xiàn) GALNT4 通過(guò)抑制炎癥和細(xì)胞凋亡減輕肝臟 I/R 損傷。從機(jī)制上講，GALNT4 直接與 ASK1 相互作用以阻斷其 N 端二聚化和下游 JNK1/2 和 p38 通路。總之，該研究結(jié)果揭示了 GALNT4 在肝 I/R 損傷中的新功能，并表明 GALNT4 可能代表肝 I/R 損傷的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。

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