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作為一種治療腫瘤的新方法，免疫治療近年來(lái)飛速發(fā)展，已經(jīng)應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療，并取得良好效果。然而，對(duì)于有“最毒乳腺癌”之稱的三陰性乳腺癌，以靶向PD-1/ PD-L1為首的免疫治療卻依然存在受益人群有限、缺少療效預(yù)測(cè)指標(biāo)等局限性,這也成為全球醫(yī)學(xué)界亟需破解的難題之一。

6月30日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任兼復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所所長(zhǎng)邵志敏教授、精準(zhǔn)腫瘤中心胡欣研究員、乳腺外科狄根紅教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)，通過構(gòu)建“免疫醫(yī)生”文庫(kù)，結(jié)合團(tuán)隊(duì)三陰性乳腺癌多組學(xué)研究，首次成功鎖定基因“半乳糖結(jié)合凝集素2”是三陰性乳腺癌介導(dǎo)免疫逃逸的“幫兇”，并且有望成為三陰性乳腺癌免疫治療新靶點(diǎn)，為三陰性乳腺癌的免疫治療提供了新的方向。該項(xiàng)成果同日于國(guó)際權(quán)威期刊《科學(xué)·進(jìn)展》在線發(fā)表，影響因子14.95分。

人的身體里每天都有腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，但與生俱來(lái)的免疫系統(tǒng)會(huì)形成一種防御和保護(hù)機(jī)制。能否有效篩選并甄別腫瘤免疫基因，為腫瘤精準(zhǔn)治療奠定基礎(chǔ)？

為此，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)以三陰性乳腺癌為切入點(diǎn)，對(duì)2796個(gè)疾病相關(guān)免疫基因進(jìn)行CRISPR/Cas9基因編輯，構(gòu)建了“Dr. Immune”（免疫醫(yī)生）文庫(kù)。通過將導(dǎo)入文庫(kù)的三陰性乳腺癌細(xì)胞分別種植到免疫力完整和免疫力重度缺陷的小鼠中，監(jiān)測(cè)和分析腫瘤生長(zhǎng)過程中富集或丟失的細(xì)胞。批量性觀察在“腫瘤-免疫”的交互狀態(tài)下，這些基因在小鼠體內(nèi)究竟是參與免疫監(jiān)視，還是免疫逃逸。

基于第一輪“免疫醫(yī)生”的篩選，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步升級(jí)，定制開發(fā)出更為精細(xì)的 “mini-Dr. Immune”（迷你免疫醫(yī)生），放到設(shè)計(jì)更精妙的多維免疫狀態(tài)下開展二輪篩選。

根據(jù)“免疫醫(yī)生”的篩選結(jié)果，并基于復(fù)旦腫瘤乳腺團(tuán)隊(duì)邵志敏教授、江一舟教授等已開展的三陰性乳腺癌多組學(xué)研究，研究團(tuán)隊(duì)成功鎖定半乳糖結(jié)合凝集素2為三陰性乳腺癌介導(dǎo)免疫逃逸的關(guān)鍵分子。

通過進(jìn)一步的表型研究和機(jī)制探究，研究團(tuán)隊(duì)借助動(dòng)物模型、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)、RNA測(cè)序技術(shù)、細(xì)胞共培養(yǎng)技術(shù)等，研究人員發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵分子LGALS2主要通過調(diào)控集落刺激因子1及其受體軸（CSF1/CSF1R），招募更多的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，同時(shí)促進(jìn)這些腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向具有抗炎及促腫瘤作用的M2型方向極化，從而增加了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制現(xiàn)象。因此，靶向LGALS2的治療有望成為三陰性乳腺癌新的免疫治療策略。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是靶向LGALS2所調(diào)控的CSF1/CSF1R軸的藥物，還是直接靶向LGALS2的中和性抗體藥，都取得了顯著的療效，腫瘤的生長(zhǎng)受到明顯抑制，三陰性乳腺癌免疫微環(huán)境中的免疫抑制現(xiàn)象顯著逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果均提示，LGALS2作為三陰性乳腺癌潛在的免疫治療新靶點(diǎn)，有望突破目前三陰性乳腺癌免疫治療的瓶頸，打開免疫治療的新局面，為三陰性乳腺癌患者延長(zhǎng)生存提供嶄新的機(jī)會(huì)和可能。

標(biāo)簽： 免疫治療 巨噬細(xì)胞 免疫抑制