央廣網(wǎng)北京8月7日消息（總臺記者韓雪瑩 周洪）近日，權威學術期刊《科學》發(fā)表了一篇引起業(yè)內(nèi)震動的調查報道，文章揭露了阿爾茨海默病研究領域的一篇重磅論文涉嫌造假；而這篇發(fā)表于2006年、引用次數(shù)高達近2300次的論文，曾被外界長期解讀為阿爾茨海默病領域“奠基性”的研究。這座被學術不端的學者精心設計的“海市蜃樓”，是否影響了十余年來的臨床、學界研究和藥物研發(fā)？阿爾茨海默病的治療前景又將如何？

這篇名為《大腦中特定的β淀粉樣蛋白會損害記憶力》的論文于2006年發(fā)表于頂尖期刊《自然》上，第一作者是美國明尼蘇達大學的研究者西爾萬·萊斯內(nèi)，他宣稱在實驗鼠的大腦中首次發(fā)現(xiàn)并分離出了一種Aβ淀粉樣蛋白亞型——Aβ*56寡聚物，并認為這種物質可能致使年輕的實驗鼠癡呆，以此說明Aβ是阿爾茨海默病的致病原因，為“β淀粉樣蛋白假說”提供了重要證據(jù)。

(資料圖片)

《自然》雜志官網(wǎng)截圖

阿爾茨海默病（Alzheimer Disease，簡稱AD）是一種退行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，俗稱“老年癡呆癥”，常發(fā)于老年人群體。事實上，阿爾茨海默病被發(fā)現(xiàn)的116年來，科學家和醫(yī)生至今仍未找到致病的“罪魁禍首”；不過，上世紀90年代提出的“β淀粉樣蛋白假說”（以下簡稱“Aβ假說”），至今依然是阿爾茨海默病幾大主流的發(fā)病機制假說之一。該假說認為，腦組織中的Aβ斑塊是導致這種疾病的主要原因，而萊斯內(nèi)的發(fā)現(xiàn)正屬于Aβ假說的一部分。

《科學》在請兩位獨立圖像分析師審查后，證實論文中一些蛋白質免疫印跡的實驗結果圖片有明顯剪切和粘貼的痕跡（圖源《科學》雜志）

這樣一篇被稱為“奠基性”的論文被質疑造假，外界有聲音指責，萊斯內(nèi)團隊將阿爾茨海默病的致病機理研究和藥物研發(fā)駛向了錯誤的航道。然而，一篇造假論文能否讓醫(yī)學界此前16年的努力和投入付諸東流，甚至顛覆這個領域的基礎？多位業(yè)內(nèi)人士近日公開表示，無論是阿爾茨海默病的臨床、學術研究，還是藥品研發(fā)，受到這次造假事件的影響都相當有限。首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師、中國阿爾茨海默病協(xié)會青年委員秦琪解釋：“首先，關于阿爾茨海默病的致病假說很多，只不過Aβ假說是比較有名的；第二，即使曝出Aβ*56寡具體的研究有一定問題，但Aβ假說還是合理的，寡具體有很多種類型，Aβ*56只是其中一種；第三，其實目前臨床上我們治療阿爾茨海默病用的藥物，包括近年來新研發(fā)、通過臨床三期的藥物，其實跟Aβ*56是毫無關系的，所以不會影響現(xiàn)在的治療，也不會影響未來一些藥物的上市。”

也就是說，業(yè)內(nèi)此次“打假”，只涉及Aβ*56這一種寡聚物結構，而并不是顛覆Aβ假說。秦琪另提到，中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會（ADC）在2021年制定了首個阿爾茨海默病診療循證指南，供臨床醫(yī)生使用，但Aβ*56卻并未在指南中“現(xiàn)身”。秦琪表示：“被寫進指南的是Aβ*42和Aβ*40，我們用腦脊液中Aβ*42和Aβ*40的比例去診斷阿爾茨海默病。所以有關Aβ*56的這篇論文涉嫌造假的事件，對于撼動Aβ假說的地位，包括對于臨床診斷來說，其實沒有那么大的影響。”

不過，長期以來，業(yè)界對于阿爾茨海默病的制藥靶點通常集中在病理機制的下游——Aβ假說盛行，隨之而來的就是藥物研發(fā)被Aβ假說“壟斷”；特別是在這篇造假論文的“推波助瀾”下，其他假說的支持者和相關研究曾一度被邊緣化。據(jù)公開統(tǒng)計，自2006年到2021年，NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）對于“淀粉樣蛋白、寡聚體、以及阿爾茨海默病”研究的經(jīng)費從幾乎為零，猛增到了近3億美元；本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元，約占阿爾茨海默病總資金的一半。上海中澤醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO周顯波介紹：“我個人的看法是，Aβ假說本身、而不是這篇論文，對這個領域的影響是非常大的。因為它被提出以后，大藥廠幾乎就主要在做基于Aβ假說的藥物研發(fā)。當然，這個理論到現(xiàn)在為止還沒有被證明有效，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）2021年批準了一款基于Aβ假說所研制的新藥物阿杜卡瑪單抗，但也備受爭議，所以我們也很期待將來可以看到證明Aβ假說更有效的效果。實際上，在這次論文造假事件之前，大家已經(jīng)意識到，Aβ假說有很多問題，但是因為整體研發(fā)經(jīng)費的不足，Aβ假說對領域的壟斷比較嚴重，過去很長一段時間，很多其他的假說得不到有效支持。現(xiàn)在大家意識到這些問題，這樣未來各式各樣的假說都有機會得到一些支持和驗證。”

關于阿爾茨海默病的致病機制，除了Aβ假說，學術界還提出膽堿能假說、炎癥假說、tau蛋白假說，線粒體異常假說、突觸損傷假說等等。周顯波坦言，此次學術造假風波，讓“多元論”成為業(yè)界關注的焦點，或將導致藥物研發(fā)端發(fā)生改變。周顯波說：“Aβ假說本身是一個好的假說，但實際上在成藥方面可能有很多局限性，所以整個領域已經(jīng)在開始做其他方面的一些布局，我們滿懷希望，在不久的將來可能有一些更好的突破。所以從這個角度來講，這篇論文被發(fā)現(xiàn)造假，某種意義上也不是壞事，因為它更能啟發(fā)相關領域去尋找更多的假說，并尋找更多的機制去測試更多的假說，看看對病人是否真正有幫助。”

秦琪同樣認為，拓寬“致病機制”這個源頭，再根據(jù)多元的靶點開展藥物研制和臨床試驗，阿爾茨海默病的治療前景還是樂觀的。秦琪說：“我相信總有一天我們會找到一款藥或者是一種治療方式，可以去干預這個疾病。但是換一種角度，我們不一定要把所有的重心都放在找藥物上，養(yǎng)成良好的生活方式去預防這個疾病，或者在剛剛發(fā)現(xiàn)病癥的時候就去干預它，也會減少病情加重以及后期的負擔。”

秦琪介紹，考慮到目前全球范圍內(nèi)能夠防治阿爾茨海默病的藥物依然極為有限，當前應對這一疾病的最好辦法就是“早期預防、早期診斷、早期治療”：預防方面，要養(yǎng)成低鹽、低脂的飲食習慣，每天進行低強度的有氧訓練，以及適當進行腦力活動；此外，控制好心腦血管疾病、糖尿病等“共病”的發(fā)作，也是在降低罹患阿爾茨海默病的風險。而“早期診斷、早期治療”方面，如果患者在疾病前期就被發(fā)現(xiàn)，通過40赫茲電刺激、認知訓練等非藥物干預，以及一定的藥物治療，是有一定可能性使患者終生維持在病情穩(wěn)定的時間窗口的。秦琪表示：“有家族病史的人；以及一些患者早期已經(jīng)出現(xiàn)了丟三落四、愛忘事兒，甚至影響到自己的日常生活，或者是自己的愛忘事兒經(jīng)過別人提醒之后也沒有辦法記起——出現(xiàn)這樣的情況后，一定要到門診進行篩查，如果在早期得以控制，是有50%的幾率不會再進一步進展的。在診斷后也盡量早期治療，現(xiàn)有的藥物也可以延緩疾病的進展，讓老年人有一個比較好的認知狀態(tài)、度過一個歡樂的晚年。”

標簽： 阿爾茨海默病 淀粉樣蛋白 早期治療