持續(xù)攀升的發(fā)病率，無(wú)藥可醫(yī)的困境，讓阿爾茨海默癥(AD)成了一道難以跨越的天塹，但凡有一絲研發(fā)喜訊，都會(huì)成為患者和家屬的寶貴希望。最新的好消息來(lái)自美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)，醫(yī)藥公司渤健和衛(wèi)材推出的阿爾茨海默癥藥物將會(huì)被送至FDA的評(píng)審臺(tái)，時(shí)隔17年之后，F(xiàn)DA會(huì)再次批準(zhǔn)治療阿爾茨海默癥的新藥嗎?

新的希望

353美元，當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月4日美股收盤(pán)時(shí)，渤健的股價(jià)攀升了42%，幾乎是近期日均交易量的8倍，盤(pán)中一度漲至363.92美元，創(chuàng)下8個(gè)月以來(lái)的新高。

股價(jià)創(chuàng)新高的背后，是渤健在AD領(lǐng)域傳出來(lái)的喜訊。當(dāng)天，F(xiàn)DA在官網(wǎng)上公布了咨詢(xún)委員會(huì)提供的背景資料。

其中，F(xiàn)DA審評(píng)員指出，渤健的實(shí)驗(yàn)性AD藥物被證明有效，增加了其迅速獲得批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)。“申請(qǐng)人已經(jīng)提供了大量的有效性證據(jù)來(lái)支持批準(zhǔn)”，F(xiàn)DA工作人員在該機(jī)構(gòu)網(wǎng)站上發(fā)布的一份審查該藥物的文件中表示。

根據(jù)安排，當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月6日，由FDA召集的一個(gè)由外部專(zhuān)家組成的小組預(yù)計(jì)將會(huì)開(kāi)會(huì)，討論渤健和衛(wèi)材公司用于治療AD患者的阿杜卡奴抗體(Aducanumab)生物制品許可(BLA)申請(qǐng)，并投票決定是否向FDA推薦批準(zhǔn)這款創(chuàng)新療法。

據(jù)了解，阿杜卡奴抗體是一種與β淀粉樣蛋白(β-amyloid)結(jié)合的人類(lèi)單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過(guò)激活免疫系統(tǒng)，將沉積蛋白清理出大腦。主要是針對(duì)AD輕度認(rèn)知障礙患者。

早在今年7月，渤健和合作伙伴衛(wèi)材就向FDA提交了阿杜卡奴抗體的生物制劑上市許可申請(qǐng)。一個(gè)月后，F(xiàn)DA表示，將對(duì)兩家公司的實(shí)驗(yàn)性AD藥物阿杜卡奴抗體進(jìn)行快速審查，而這也是FDA 17年來(lái)首次審查治療這種精神疾病類(lèi)藥物的申請(qǐng)。

進(jìn)入快速審查通道意味著FDA將于明年3月7日對(duì)該藥物的上市批準(zhǔn)作出決定，這比標(biāo)準(zhǔn)審查通常預(yù)期的10個(gè)月要更快。受該消息提振，渤健當(dāng)天的股價(jià)截至收盤(pán)時(shí)上漲了10%。

如今，無(wú)論是即將來(lái)臨的審批，還是背景文件里的初步認(rèn)可，都足以讓渤健興奮不已。

值得一提的是，F(xiàn)DA通常會(huì)遵循咨詢(xún)委員會(huì)的建議來(lái)審批藥物。而在此前不久，F(xiàn)DA剛剛將11人外部專(zhuān)家咨詢(xún)小組中一位持批評(píng)意見(jiàn)的成員驅(qū)除，該成員為梅奧診所的臨床神經(jīng)病學(xué)家大衛(wèi)·諾普曼博士，他的名字已經(jīng)從FDA外部專(zhuān)家顧問(wèn)預(yù)備會(huì)議上被撤下。

數(shù)據(jù)爭(zhēng)議

不過(guò)，也不可高興得太早，畢竟，審批流程還未開(kāi)始，F(xiàn)DA的態(tài)度也無(wú)從明確得知。在AD藥物領(lǐng)域，F(xiàn)DA一直沒(méi)有松口，自2003年以來(lái)，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何有關(guān)治療AD的新藥。更何況，渤健阿杜卡奴抗體的數(shù)據(jù)還存在爭(zhēng)議。

比如被剔除的大衛(wèi)·諾普曼就對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)有質(zhì)疑。諾普曼參與了這款藥物的臨床試驗(yàn)，上周日，他在一篇論文中寫(xiě)道，“阿杜卡奴單抗治療阿爾茨海默癥認(rèn)知功能障礙的功效無(wú)法通過(guò)臨床試驗(yàn)得出不同的結(jié)果”，并呼吁渤健進(jìn)行另外的第三階段試驗(yàn)。

除了諾普曼的質(zhì)疑之外，F(xiàn)DA也有統(tǒng)計(jì)專(zhuān)家稱(chēng)渤健的分析數(shù)據(jù)存在缺陷，并不能證明阿杜卡奴抗體的有效性。

事實(shí)上，在研發(fā)路上，渤健也經(jīng)歷了挫折。渤健很早之前就開(kāi)始了阿杜卡奴抗體的試驗(yàn)，2017年10月，渤健和衛(wèi)材開(kāi)始就這款藥物的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化展開(kāi)合作。

去年3月，渤健和衛(wèi)材宣布，由于臨床數(shù)據(jù)令人失望，他們將停止這款針對(duì)AD輕度認(rèn)知障礙患者的藥物的全球III期臨床試驗(yàn)。根據(jù)渤健的說(shuō)法，在分析了截至2018年12月26日的來(lái)自1748名患者的數(shù)據(jù)之后，相關(guān)研究在完成后不太可能達(dá)到預(yù)期效果。

但到了去年10月，兩家公司又宣布，在與FDA討論并進(jìn)一步分析更大量的數(shù)據(jù)之后，他們將尋求對(duì)該藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)。

即便有過(guò)失敗的經(jīng)歷，即便臨床數(shù)據(jù)仍然無(wú)法讓所有審查者滿(mǎn)意，但渤健的進(jìn)展仍然讓外界看到了一絲希望，華爾街已經(jīng)用實(shí)際行動(dòng)表明了態(tài)度。富國(guó)證券分析師Jim Birchenough表示，盡管FDA的最終結(jié)果難以預(yù)測(cè)，但相信會(huì)議上將會(huì)有更多積極的建議，預(yù)計(jì)周五的咨詢(xún)委員會(huì)將建議批準(zhǔn)通過(guò)該新藥，并將渤健評(píng)級(jí)由“持有”上調(diào)至“買(mǎi)入”，同時(shí)將其目標(biāo)價(jià)上調(diào)至390美元。

難在哪

FDA短短的幾個(gè)字，就讓渤健的股價(jià)飆升了40%，也扭轉(zhuǎn)了華爾街的態(tài)度，足見(jiàn)市場(chǎng)對(duì)于AD藥物的期待。

國(guó)際阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)發(fā)布的《2018年世界阿爾茨海默癥報(bào)告》顯示，截至2018年，全球共有5000萬(wàn)AD患者，社會(huì)相關(guān)成本達(dá)1萬(wàn)億美元，而隨著人口老齡化的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年全球AD患者將會(huì)達(dá)到8200萬(wàn)人，2050年將達(dá)到1.52億人。

“從西醫(yī)的邏輯講，必須清晰病理機(jī)制，然后有與之相對(duì)應(yīng)的藥理，達(dá)到治療目的。如果病理機(jī)制清晰，獲批還是有可能的。”中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)學(xué)副教授孫海舒指出。

不過(guò)，由于AD發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)有藥物均只能緩解臨床癥狀，改善或逆轉(zhuǎn)AD進(jìn)程的藥物尚未出現(xiàn)。“阿爾茨海默癥很難真正治愈，其誘因可能有多種，還有適應(yīng)癥的問(wèn)題，最多只能是延緩。”醫(yī)療戰(zhàn)略咨詢(xún)公司LatitudeHealth創(chuàng)始人趙衡坦言。

抗體藥物研發(fā)總監(jiān)閆閏告訴北京商報(bào)記者，阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)制至今沒(méi)有定論。之前多年此研究領(lǐng)域傾向于認(rèn)為beta-amyloid是致病根源，但是隨著針對(duì)減少beta-amyloid產(chǎn)生的臨床藥物相繼折戟，學(xué)界業(yè)界也開(kāi)始重新審視此理論。而如果連發(fā)病機(jī)制都無(wú)法確定，開(kāi)發(fā)治療藥物就更難上加難了。

除了上述原因以外，閆閏還提到了其他因素，包括科研模型和臨床標(biāo)準(zhǔn)等等。以臨床標(biāo)準(zhǔn)為例，閆閏稱(chēng)，早期FDA的臨床藥效判定標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)認(rèn)知能力和記憶的改善。但早期阿爾茲海默癥患者并沒(méi)有這兩個(gè)方面的表現(xiàn)，而晚期的重癥患者如果藥物效果不夠強(qiáng)又很難展示出藥物的療效，從而造成大量藥物在臨床階段折戟。FDA已經(jīng)調(diào)整判定標(biāo)準(zhǔn)，把biomarker的改變納入判斷標(biāo)準(zhǔn)。但biomarker本身的確定和檢測(cè)又是一個(gè)難點(diǎn)。

此外，閆閏還指出，神經(jīng)類(lèi)疾病是傳統(tǒng)難攻的領(lǐng)域，因?yàn)檠X屏障的存在，以及大腦自有的獨(dú)特免疫系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病一直是藥物研發(fā)的困難領(lǐng)域。隨著對(duì)大腦的深入研究，也慢慢展示出大腦各區(qū)域的異質(zhì)性，每個(gè)功能區(qū)域?qū)λ幬镯憫?yīng)可能不同，也就加大了系統(tǒng)治療的難度。

據(jù)了解，目前全球獲批用于臨床治療的藥物只有5款，即多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈哌齊+美金剛復(fù)方制劑。不過(guò)，這些藥物主要作用機(jī)制為膽堿酯酶抑制劑或NMDA拮抗劑，只能達(dá)到改善腦血流量，促進(jìn)腦認(rèn)知功能恢復(fù)的作用，無(wú)法徹底根治老年癡呆。

不是沒(méi)有藥企努力過(guò)。在過(guò)去20多年來(lái)，全球各大制藥公司相繼投入了數(shù)千億美元研發(fā)藥物，美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)2018年發(fā)布的報(bào)告指出，在1998-2017年期間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4個(gè)藥物成功上市;同時(shí)，幾乎所有靶向β-淀粉樣蛋白的治療策略在臨床試驗(yàn)中也全軍覆沒(méi)。AD新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%。

趙衡表示，“大家認(rèn)為這個(gè)市場(chǎng)很大，也在持續(xù)投入，但總體上來(lái)看，沒(méi)有龍頭藥物，且新藥的失敗率太高了”。

去年3月，渤健宣布終止臨床試驗(yàn)之后，大多數(shù)研究人員和生物技術(shù)公司的高管都認(rèn)為，盡管阿爾茨海默癥的病例在不斷增加，但他們幾乎看不到任何希望能夠研制出一種能夠幫助患者的藥物。

因此，阿杜卡奴抗體一度被認(rèn)為是阿爾茨海默癥最后的希望。對(duì)于相關(guān)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、審批流程等情況，北京商報(bào)記者聯(lián)系了渤健方面，不過(guò)截至發(fā)稿還未收到回復(fù)。

值得一提的是，除了阿杜卡奴抗體，去年11月，由上海藥物研究所和上海綠谷制藥累計(jì)投入4億美元共同研發(fā)的阿爾茨海默癥原創(chuàng)新藥——“九期一”甘露特鈉膠囊(GV-971)獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)，并在國(guó)內(nèi)正式上市。該藥物用于輕度至中度阿爾茨海默癥，改善患者認(rèn)知功能。今年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)“九期一”開(kāi)始在北美、歐盟等地開(kāi)展臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2024年完成。

標(biāo)簽： 渤健